宫颈癌是全球女性最常见的癌症之一，也是全球女性癌症相关死亡最常见的原因之一。筛查和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是宫颈癌预防的重要手段，得益于此，宫颈癌的发病率已经缓慢稳步下降，其中年轻女性获益尤为明显。

　　不过，尽管多项随机对照试验的结果提示，HPV疫苗能够预防普通人群不同HPV亚型感染以及宫颈上皮内瘤变（CIN）的发生，但HPV疫苗对于宫颈癌发生率究竟有多大的影响，目前全球范围内相对缺乏实际的直接证据。这是因为，癌症发生发展是一个漫长的过程，通常需要更长期的数据积累来说明问题。 

　　2021年11月3日，国际著名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）重磅刊登了来自英国全国层面的大型人群队列研究数据。该研究基于英国“12-13岁”、“14-16岁”、“16-18岁”3个不同年龄队列女孩的数据，证实了接种HPV疫苗可减少多达87%的宫颈癌以及多达97%的宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）。在1995年9月1日之后出生的女性中，HPV接种已经几乎消除当地女性的宫颈癌！ 

　　论文指出，“这项研究首次证实了HPV疫苗在宫颈癌预防中的直接作用”，具有十分显著的意义！ 

　　截图来源：The Lancet 

　　HPV是导致宫颈癌、生殖器疣等疾病的重要原因，接种HPV疫苗为预防HPV感染和相关疾病的防控提供了重要手段。2006年，HPV疫苗首次被批准用于9-26岁女性用以预防HPV感染以及宫颈癌前病变的发展。2020年11月，WHO发布《加速消除宫颈癌全球策略》，到2030年目标实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗的接种，从而大幅度预防宫颈癌以及其他HPV相关恶性肿瘤的发生。 

　　截至目前，学界极少有接种HPV疫苗对浸润性宫颈癌发病率实际影响的研究报告发表。若能够证实HPV疫苗对宫颈癌的直接预防作用，将有效提高广大人群对于HPV疫苗接种的接受度以及疫苗接种推广的效率。 

　　英国自2008年启动HPV疫苗接种计划，考虑到在HPV病毒暴露前（如性行为开始前）进行HPV疫苗接种可能最为有效，因此对年龄为12-13岁女童即实施HPV二价疫苗的常规接种。 

　　当前这项观察性研究采用了英国人群癌症登记数据，通过建模控制混杂因素和偏倚，对接种二价疫苗的3个年龄队列（接种时分别为12-13岁、14-16岁以及16-18岁）女孩以及英国启动HPV疫苗接种计划前女性（4个队列组）的发病率数据进行了比较。研究期间（2006年1月1日至2019年6月30日）共有27946例患者被确诊为宫颈癌，318058例患者被确诊为CIN3。在“12-13岁”、“14-16岁”、“16-18岁”三个疫苗接种队列中，研究随访时间共长达1370万-年。 

　　结果显示，不同年龄队列疫苗接种率不同，“12-13岁”队列组完成HPV疫苗3针接种的比例为84.9%；“14-16岁”队列组为73.2%；“16-18岁”队列组则为44.8%，而随着年龄的增长，具有HPV暴露史的人群宫颈癌的相对发病风险不断升高。 

　　值得关注的是，在“12-13岁”、“14-16岁”、“16-18岁”三个疫苗接种队列中，宫颈癌和CIN3病变的发生率均发生大幅度的下降，尤其是对于12-13岁就完成接种的女孩，下降的幅度尤为明显。具体而言，16-18岁接种HPV疫苗的女孩，宫颈癌的发病率相对降低34%，CIN3发生率相对降低39%；14-16岁接种，宫颈癌风险相对降低62%，CIN3风险相对降低39%；12-13岁接种，宫颈癌风险相对降低87%，CIN3风险更是相对降低97%！ 

　　▲不同队列发病风险差异：Model 1、Model 2、Model 3分别为基于不同混杂因素的分析结果，本文报告内容为Model 3分析结果，可简单直观反映差异（图片来源：参考资料[1]） 

　　总体而言，HPV疫苗接种计划显著减少年轻女性宫颈癌以及CIN3发病率。据此估计，截至2019年6月，在全英国女性中开展的HPV疫苗接种计划减少了448例宫颈癌新增病例以及17235例CIN3新增病例。 

　　考虑到高危HPV感染发展至浸润性癌症需经历漫长疾病进程，这阻碍了疫苗有效性的早期评估，因此替代标志物如HPV感染率、宫颈细胞学结果异常、CIN发生率等也已经成为了评估疫苗保护效果的有力工具。 

　　2018年发表的一项Cochrane系统评价对26项（其中18项研究涉及二价HPV疫苗）疫苗接种相关随机对照临床试验进行了总结回顾。结果显示，试验入组时为高危型HPV阴性的年轻女性（≤26岁），通过接种疫苗使宫颈癌前病变（包括CIN和CGIN）的发生率显著降低。与此同时，无论入组时HPV状态如何，HPV疫苗接种者宫颈癌前病变的发生率均发生显著下降。当前这项大型人群队列研究的观察性结果进一步充分证实HPV疫苗接种计划使宫颈癌的发生率相对减少，提供了疫苗有效性的坚实证据。 

　　《柳叶刀》同期发表评论指出，免疫接种计划的实际效果取决于疫苗的数量以及疫苗的接种率。即使在英国这样全面实施HPV疫苗免疫计划的国家，HPV疫苗接种率也还没有达到WHO设定的目标——“90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗的接种”。 

　　结合当前这项研究的结果，我们未来仍有必要进一步加强大众健康教育，鼓励有机会接种HPV疫苗的女性在任何年龄接种疫苗，从而确保疫苗接种计划进一步使年轻一代受益。 

  （来源：医学新视点） 

　　参考文献： 

　　[1] MilenaFalcaro, et al.,(2021). The effects of the national HPV vaccination programmein England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelialneoplasia incidence: a register-based observational study. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02178-4 

　　[2] MaggieE Cruickshank, et al., (2021). Cervical cancers avoided by HPV immunization.The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02396-5 

　　链接：https://mp.weixin.qq.com/s/8CKxx8Gb6rF7jmLFGC9HTw