NDM 超级耐药菌

“NDM 超级耐药菌”的定义：
       2009年，英国卡迪夫大学Timothy R. Walsh 教授研究团队在肺炎克雷伯杆菌中首次发现了一种新型金属β-内酰胺酶，该酶可以水解除氨曲南以外的所有β-内酰胺类药物，介导菌株对碳青霉烯类、头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素的耐受。由于该菌株分离自曾在印度首都新德里接受治疗的患者，于是研究者将这一新型金属β-内酰胺酶命名为新德里金属β-内酰胺酶 （New Delhi metallo-β-lactamase 1），即NDM-1，同时以blaNDM-1命名编码NDM-1的基因。携带有blaNDM-1基因的菌株被称为“NDM 超级耐药菌”。因此， “NDM超级耐药菌”并不是一种细菌，而是指一类细菌。任何一种细菌在获得能表达blaNDM-1基因后，都可以称为“NDM超级耐药菌”。

NDM 基因特征及进化
        2009年首次发现的blaNDM-1基因片段长度为813个碱基，编码269个氨基酸，相对分子质量约2 7 5 0 0, 其活性状态为单体, 成熟多肽等电点为6.9。酶动力学结果显示: 该酶与青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类药物亚胺培南和美罗培南亲和力高，水解活性强。随后，在世界各地又发现了NDM 的新亚型。比如在欧洲鲍曼不动菌株中发现的NDM-2, 在澳大利亚大肠杆菌中发现的NDM-3，印度大肠杆菌中发现的NDM-4等。2013年1月15日在我国香港也发现输入性NDM-4泛耐药肠杆菌科细菌。截止2013年1月，世界各地报道的。NDM已经发展到7种亚型，NDM-1~NDM-7。7种基因亚型间存在1~2个氨基酸碱基的变异，其底物谱和水解能力和NDM-1基本相同。7种基因亚型的聚类关系、宿主菌及首次分离地点如下图：

NDM 的跨地域、跨种属传播：
        Walsh对产生NDM-1的肺炎克雷伯杆菌进行遗传学分析后发现，blaNDM-1基因位于一个180 kb的质粒上，进一步的实验证明该质粒很容易转移到其他细菌中，使得获得该耐药质粒的菌株具有和供体肺炎克雷伯杆菌相似的抗菌药物敏感谱。此外，研究人员之后又在患者粪便的大肠杆菌中找到了含有blaNDM-1基因的长度为140 kb的质粒，这可能就是耐药质粒在患者体内发生菌种间接合的结果。从而研究者推测，含有blaNDM-1基因的质粒能在不同的菌株之间穿梭传递，并且还可以在转移中发生重组，因而具有广泛的细菌宿主。随后的流行病学研究证实了这一推测，从2009年NDM-1在印度首次发现，目前NDM已经在全球五大洲的大部分国家或地区被发现。其宿主菌也扩展到大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、、铜绿假单胞菌、、阴沟肠杆菌、、变形杆菌、、弗劳地构椽酸菌、、产酸克雷伯菌、、摩根摩根菌、、普罗威登菌等大部分革兰氏阴性菌和肠球菌等革兰氏阳性菌。在印度还发现了携带NDM的志贺氏菌和霍乱弧菌。

我国“NDM超级耐药菌”的流行状况
         截止2013年1月25日，我国香港地区报道了20多例NDM感染病例，大陆地区也有多起NDM感染病例报告，但尚缺乏系统性统计资料。2010年10月，通过国家科技重大专项“传染病监测技术平台”项目作支撑，卫生部组织对2009年1月至2010年12月收集的菌株进行产NDM-1泛耐药细菌检测，结果显示，筛查的32408株细菌中，共检出24株携带blaNDM-1基因的细菌，检出率为0.07%（24/32408），分别为不动杆菌20株，产酸克雷伯杆菌2株和屎肠球菌2株。

“NDM 超级耐药菌” 感染的临床特征
        目前发现的NDM宿主菌主要为非致病菌或条件致病菌，易感人群主要包括疾病危重、入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等患者。主要感染类型包括泌尿道感染、伤口感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、血流感染、导管相关感染等。感染“NDM超耐药菌”的患者的临床表现与敏感菌感染没有差别。“NDM超耐药菌”对绝大部分β-内酰胺类抗菌药物耐药，且通常同时携带其他类型的耐药基因，表现为对临床绝大部分抗菌药物耐受的泛耐药，这也使得临床上难以找到有效的治疗措施，一旦感染，抗感染治疗困难，病死率很高。


附图：改良Hodge 实验显示NDM-1 碳青霉烯酶