糖，甜甜的碳水化合物，是能量的来源、快乐的源泉，却也带来了不可忽视的后果——超重、肥胖、高血糖症……舍不下“甜蜜”的快乐，又必须规避“甜蜜”的负担，于是，“代糖”出世了。代糖，即非营养甜味剂（NSS），包括糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜和甜叶菊等，因不含卡路里而被认为是代谢惰性的，不会引起餐后血糖反应。一时之间，“代糖”的饮食策略风靡全球，当可乐变成“无糖”可乐，“肥宅快乐水”似乎就成为了“完美”的“宅快乐水”，但是这所谓的“无糖”就当真完美无缺了吗？
事实上，迄今为止，虽然一些随机对照试验（RCT）报道了NNS受试者的代谢标志物有所改善，但也不乏其他的一些RCT发现其无功无过，并没有预期的益处；更有甚者认为在某些情况下，NSS可能会导致肥胖和糖尿病的大流行。当然，大多数这些将NNS与人类健康的负面影响联系起来的研究都是观察性的，因此由于反向因果关系（即NNS是否导致体重增加和血糖过高，或者有这些情况的个体是否食用了NNS），往往很难解释这些发现，各类RCT之间或者是基于动物模型的研究之间的结果和方法的异质性也使其背后的机制解释变得更加复杂。有学者认为，这种异质性的一大原因之一在于肠道菌群，这一包含着数万亿微生物的群体在人类生理学和病理学的各个方面都发挥着关键作用，更重要的是，个体之间微生物组合的不同往往导致对饮食和治疗的个性化反应。那么NNS和代谢健康之间的因果关系到底如何？微生物组在这之间又扮演着什么样的角色呢？
2022年8月19日，来自以色列魏茨曼科学研究所的Eran Elinav团队在Cell上在线发表题为 Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance 的文章，报道了一项评估代糖NNS对人类代谢健康和微生物组影响的多臂随机对照试验RCT结果，揭示了NNS如何诱发个体特异性的、依赖于肠道菌群的血糖反应变化，强调了未来进行后续临床研究以深入了解NNS长期影响的重要性。
本文报道的试验包括120名健康成年人，采用了四种NNS干预组：阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖和甜叶菊，均用市售的以葡萄糖作为填充剂的小袋装以低于每日建议摄入量（ADI）的剂量摄入2周，并以摄入等量葡萄糖或不摄入葡萄糖为对照组。该试验的一个独特之处在于，根据基于色列市场上含有NNS产品的详细食品频次问卷，只纳入了被定义为完全不食用NNS的参与者。该研究包括三个阶段:7天的代谢、代谢组学和微生物参数基线测量（基线期），随后14天的各种营养干预（摄入期），之后停止摄入，并对参与者进行额外的7天随访（随访期）。
首先，研究人员对受试者在三个阶段预设的时间点采集的口服葡萄糖耐量测试（GTT）结果进行了比较，发现糖精和三氯蔗糖可在食用期间显著提高血糖反应。虽然血糖反应存在相当大的个体间异质性，但是两组之间的GTT葡萄糖曲线下的增量面积（iAUC）在基线水平没有显著差异，将每个个体与自己的基线水平进行比较也可以发现，从食用的第1周开始，糖精或三氯蔗糖即可显著升高血糖反应，并持续至食用的第2周，而当停止摄入糖精后，这些差异减弱。而阿斯巴甜和甜叶菊则没有显著效果，更重要的是，在对照组中均未观察到对糖耐量的显著影响。由此可见，短期摄入低于ADI的三氯蔗糖和糖精会影响健康个体的血糖反应。从持续血糖监测仪（CGM）获得的葡萄糖日变异系数（CoV）也显示，与对照组相比，糖精和三氯蔗糖（而非阿斯巴甜和甜叶菊）的变异性更高。与此同时，研究结果发现，食用期间，只有葡萄糖对照组和甜叶菊组的血浆胰岛素显著升高，而且葡萄糖对照组的升高一直持续到试验的最后一天，其他组的血浆胰岛素均没有显著变化。除此之外，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、人体测量指标或血项标志物在各组之间均没有显著差异。
随后，研究人员收集了所有参与者在三个阶段的纵向粪便样本，并进行了shotgun宏基因组测序。分析结果在三氯蔗糖和糖精组中观察到对微生物组成的显著影响，所有四种NNS对微生物组的功能均有显著影响，其中三氯蔗糖对KEGG模块也存在显著影响。进一步确定这些效应背后的微生物特征发现，不同NNS组之间受影响的代谢通路有很大的不同，表明NNS的摄入会以NNS特有的方式影响人类微生物群的功能潜力，其中三氯蔗糖对粪便微生物群的影响最为显著。类似的，NNS也能明显影响口腔微生物组。
基于上述发现，研究人员开始探究可能有助于NNS对血糖控制的影响的微生物组特征，并寻找可能将这些与NNS相关的功能性微生物组改变与对宿主的影响联系起来的假定宿主靶点。研究结果显示，微生物组特征与NNS对人类血糖反应的影响相关。在4组NNS中，NNS的摄入都诱导了不同的微生物组组成和功能以及不同的血浆代谢物的明显改变，而这些改变与宿主的血糖反应相关。值得注意的是，许多相关的微生物组或代谢组特征的丰度变化早在NNS摄入的第1周就开始了，并在随访期间恢复至基线水平，这表明这些菌群种类和功能可能会对NNS的存在作出反应。进一步地，研究人员将试验开始时（第1天）或食用最后一天（第21天）的所有4个NNS组和对照组的粪便微生物组植入成年无菌小鼠体内，结果显示，在显示出“最高反应”的人源化小鼠中，4个NNS组的第21天样本移植的人源化小鼠大都具有显著的更高的血糖反应，而对照组则均没有。将每组中显示出“最低反应”的基线和第21天的微生物组再次移植到无菌小鼠中后，糖精组的第21天样本的移植仍然可提高受试无菌小鼠的血糖反应，其他组则无影响，这也提示个性化微生物群介导的对NNS暴露的影响。总而言之，人源化小鼠的血糖反应在很大程度上反映了NNS摄入供体的血糖反应，表明NNS相关微生物组的调节和血糖控制紊乱之间可能存在因果联系。而深入的研究结果表明，微生物组特征与NNS血糖反应的个体特异性差异相关，比如微生物群对三氯蔗糖改变宿主葡萄糖耐量的能力可能是由细菌代谢膳食和/或宿主来源的碳水化合物并利用它们产生能量的能力介导的。
综上所述，本研究为人类微生物组对NNS的反应性及其在特定条件下传递宿主葡萄糖耐量下游效应的能力提供了证据，与NNS是代谢惰性的观点相反，这些证据表明，在某些个体中，人类肠道菌群可能构成一个“反应中枢”，传递NNS对人体生理产生的影响。毫无疑问，未来揭示食用NNS对人体宿主和肠道菌群的分子机制和临床后果将有助于优化膳食建议，以预防和治疗高血糖及其代谢后果。
（来源：BioArt）
原文出处：Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R, Mor U, Dori-Bachash M, Federici S, Zmora N, Leshem A, Heinemann M, Linevsky R, Zur M, Ben-Zeev Brik R, Bukimer A, Eliyahu-Miller S, Metz A, Fischbein R, Sharov O, Malitsky S, Itkin M, Stettner N, Harmelin A, Shapiro H, Stein-Thoeringer CK, Segal E, Elinav E. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022 Aug 17:S0092-8674(22)00919-9. doi: 10.1016/j.cell.2022.07.016. Epub ahead of print. PMID: 35987213.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35987213/
